外科治疗是乳腺癌综合治疗中的重要组成部分。在无法保留乳房或乳房肿瘤广泛切除术后,乳房的缺失或乳房外形、轮廓的明显毁损会对患者造成诸多的不利影响,比如重大的心理创伤、义乳穿戴不方便、无法重新承担正常的社会和生活角色等。随着乳腺癌多学科诊疗模式的推广,患者一经明确诊断,在接受乳腺手术之前,可以由肿瘤外科、整形外科医生综合评估并和患者讨论决定最佳的手术方式,这部分病患可以选择在乳房切除的同时行即刻/延期乳房重建手术。乳房重建手术的开展为乳腺癌患者术后身体外形及心理健康的改善带来了福音,但作为一项新兴技术,其在国内开展的程度、形式以及开展中遇到的问题也均有不同。我们在2013年对中国抗癌协会乳腺癌专业委员会中部分专家采用调查问卷的方式对国内乳房重建现状进行了调研。回收的结果显示,32家三级医院在2012年全年共开展乳腺癌乳房切除术24763例,而其中行乳房重建术仅1120例,重建比例为4.5%。其中,单独植入物乳房重建术占80%以上。由此可见,与欧美、甚至东亚邻国比较,国内乳房重建的手术规模尚小,以植入物重建为主。结果同时显示,绝大多数乳房重建由普外科、肿瘤外科医生完成。学科分布与跨学科协作、医疗费用定价机制、患者教育、从业人员培训、供应商等成为制约重建手术发展的主要因素。我们在问卷中同时对乳房重建对肿瘤辅助治疗,尤其是放化疗的影响进行了调研。调查结果显示,一半以上的调查对象认为术前放疗对重建手术的难度有中、重度的影响,对这部分患者,大多数医生会采用自体组织重建的方法。对于行植入物乳房重建(扩张器)的患者,绝大多数调查对象选择放疗结束后行置换术。70%以上的调查对象认为术后放疗与重建手术应间隔3~12个月。90%以上的调查对象认为化疗对重建手术无重大影响。对一个行乳房重建手术的病人,肿瘤治疗与整复治疗的时序,方式应该是我们综合权衡之后的最优选择。目前,国外大型肿瘤中心和整复中心开展了多项临床研究,我们当下的选择也是基于这些研究结果。任何乳房重建手术不应该干扰乳腺癌的标准手术治疗及其他综合治疗;有长期吸烟史、肥胖的患者发生植入物和自体组织重建并发症的风险增加,因此建议将有长期吸烟习惯和体重超重视为乳房重建手术的相对禁忌;炎性乳腺癌需要切除大量的乳房皮肤,其生物学行为不良,患者在接受新辅助系统治疗和全乳切除术后,需要尽快接受辅助放疗,因此不适合进行即刻乳房重建。放疗可能对重建乳房的外形造成不利影响,对于明确需要接受术后辅助放疗的患者,建议考虑行延期重建;有经验的团队可考虑即刻重建后再给予放疗。当考虑进行组织扩张和植入物即刻重建时,建议先放置组织扩张器,在放疗开始前或结束后更换为永久性假体;假体置换手术在放疗前完成,能够降低切口相关的并发症;如果组织扩张器置换为永久假体在放疗结束后进行,建议在放疗后半年左右,待放疗导致的皮肤反应缓解后为妥。曾经接受放疗的患者如果采用植入物重建,常发生较严重的包囊挛缩、移位、重建乳房美观度差和植入物暴露,因此,放疗后的延期乳房重建,不宜使用组织扩张器和植入物的重建方法,而应该首选自体组织皮瓣。我们的数据显示,乳房重建并没有延迟术后化疗的时间,因此,术后需行辅助化疗并不应作为乳房重建的禁忌症。但术后辅助化疗有可能会增加重建乳房的外科并发症。这也提示在这些患者行辅助化疗的过程中,内科医生也需要与外科医生保持联系,及时处理出现的外科并发症。这也从另一个方面强调了制订乳房重建手术的计划全程,乳腺癌多学科团队应该保持及时有效的沟通。乳房重建技术的发展令外科医生可以给乳腺癌患者提供多种重建的选择。选择最佳的重建方法应该对各种方法的优劣作深入的分析,考虑患者的意愿和期望,以及辅助治疗对于重建乳房的影响。乳腺癌治疗团队所有成员,包括肿瘤外科、肿瘤内科和肿瘤放疗医生之间应保持密切沟通。这一技术的应用会很大程度改善患者的满意度和疗效。
随着乳腺癌综合治疗水平的不断提高,乳腺癌术后患者生存期越来越长。目前,除手术、放疗、化疗等三大治疗乳腺癌措施之外,对于激素受体阳性(约占60%以上)的绝经前乳腺癌患者,采取内分泌辅助治疗——即应用5年
乳腺癌已成为严重威胁女性身心健康的主要恶性肿瘤,以手术为主的综合治疗极大改善了乳腺癌病人预后。乳腺癌的外科治疗经历了一些里程碑式的变化,从保乳治疗到前哨淋巴结活检,整形外科技术也已经广泛应用于乳腺癌保乳和全乳切除术后的乳房外形修复与重建,乳腺外科手术不再仅着眼于局部根治,更多地以临床价值为导向,以病人为核心整合多种外科技术,改善治疗结局和满意度。对于必须行全乳切除或自行选择全乳切除手术的病人而言,乳房重建可以带来很好的美容效果,帮助病人恢复其形体完整,修复心理创伤,有助于更好地恢复其正常的社会和家庭角色。随着我国乳腺癌诊治专科化方向的发展,全乳切除术后的乳房重建手术逐渐受到重视。根据中国抗癌协会乳腺癌专委会开展的一项调研【1】【2】,国内2017年乳腺癌手术量超过200例的110家医疗机构,87.3%已经开展了乳房重建手术,全乳切除术后乳房重建的比例是10.7%。当然,乳房重建手术规模仍然较小,其开展过程中还存在诸多困扰因素,包括:乳腺专科医生的相关技术培训不足;学科合作不够紧密;病人宣教不足导致重建手术知晓度偏低;医疗定价体系不利于高难度技术的推广应用;耗材使用管控令植入物重建的需求无法满足;乳房重建手术病人自付比例偏高等。本文阐述乳腺癌术后乳房重建手术的时机与技术方法选择展开,上述因素在某种程度上会影响手术时机和术式选择。1乳腺癌术后乳房重建的手术时机重建可以在全乳切除或部分乳房切除术的同时进行,也可以延迟至全乳切除术后一段时间或完成辅助治疗之后进行,前者称为即刻乳房重建,后者称为延期乳房重建。临床上根据病人的疾病情况、自身需求、医疗团队的能力来确定重建的时机;总体而言,大多数病人均适合接受即刻重建。在前述的110家医疗机构调研结果显示,即刻乳房重建占67.6%,延期乳房重建占32.4%。1.1 即刻乳房重建 即刻乳房重建在全乳切除术的同时进行重建,一次全麻可完成肿瘤切除和乳房重建两种手术。具有以下的优势:(1)采用保留皮肤(skin sparing mastectomy, SSM)或保留乳头乳晕复合体的皮下腺体切除(nipple sparing mastectomy, NSM)后,乳房各边界,尤其是下皱襞等重要解剖标记不会被破坏,能够保留女性每个乳房的独特形态,大部分的乳房皮肤包囊得以保留,只需将乳房容积恢复,即能够得到乳房自然的外形和对称性,重建的乳房则更为接近于病人自身的乳房形态;同时,即刻乳房重建的手术瘢痕往往更为隐蔽,有助于获得更为理想的美容结局。(2)即刻乳房重建将切除手术和重建手术合二为一,对病人而言有明显的优势。手术次数减少意味着仅需要一次全麻,降低了麻醉相关的风险,一些自体皮瓣乳房重建可以由两组医生同时进行,缩短了手术时间,也降低了总费用【22】。即刻乳房重建术后,病人往往可以在化疗前即能够获得一定程度的康复,以较为完整的形体接受后续的治疗,这种积极的心态可能会减轻辅助治疗并发症所引发的心理不适【16】。另外,由于即刻乳房重建的乳房外形一般比较满意,二次手术需要做的乳房改型和对侧乳房修整一般较少,在植入物重建过程中,后续的假体置换手术也比较简单,从而可以减少病人的总体并发症发生率。【9】(3)病人选择即刻乳房重建的主要原因与心理康复有关。【10】病人在接受全乳切除术后心理的负面影响是非常严重的;接受即刻乳房重建的病人在麻醉苏醒后,比较容易接受重建的乳房,并将其视作身体的一部分,从而减轻心理创伤;术后,病人很少回忆起手术过程的痛苦不适,往往对于自己的身体外形更为满意,和未接受乳房重建的病人相比,前者穿衣服时显得更为舒适和自信。有研究表明【3】,与保乳手术比较,全乳切除术后即刻乳房重建能得到类似的社会心理效果;两种手术都强调病人对于疾病康复预期的重要性,对于即刻乳房重建手术而言,能够在最大程度上提升病人的满意度、身体外形和生活质量;另外,与延期乳房重建手术相比,即刻乳房重建瘢痕更为隐蔽,从而给病人提供了更好的心理安慰。即刻重建也有缺点:全乳切除术后,乳房皮瓣的并发症可能较多,尤其是经验不足的乳腺外科医生分离皮瓣,可能导致皮瓣坏死;少量病人因为即刻重建手术的并发症,可能延迟后续的辅助治疗;辅助放疗可能对即刻重建的乳房外形造成不利影响【23】。在即刻乳房重建手术中,SSM或NSM技术是实现重建乳房美观度的前提。保留皮肤的全乳切除术需要切除乳头、乳晕以及既往开放活检时留下的瘢痕;设计切口时,尽量将穿刺针道包含在切口之内。如果病人的乳房较大、皮肤较多,或伴有乳房下垂的情况下,可以通过缩乳成型切口,或乳房提升固定的切口行皮下腺体切除,从而减少皮肤量以获得最佳的乳房美观效果;此时,可同时行健侧乳房的对称性手术。重建乳房的美观效果很大程度上取决于切口的设计和全乳切除时乳房皮瓣的分离技术。乳腺外科医生掌握SSM和NSM技术需要一定的学习曲线,相比传统的全乳切除,这种手术方式切口较小,较为复杂且费时,易出现乳房皮瓣缺血坏死。 1.2 延期乳房重建 延期乳房重建的优点在于:病人经历了乳房缺失的心理打击,对于重建手术有更为充分的准备;很少发生乳房皮瓣的坏死;一般而言,经过一定时间的随访,胸壁区域复发的风险较低。但是,延期重建的缺点也显而易见,如:乳房塑型难度更大,重建乳房的外形、轮廓、手术瘢痕不尽如人意;在一些接受过放疗的病人中,受区血管的解剖难度较大,胸壁组织纤维化明显,很难使用植入物重建,而且需要更多的供区正常皮肤替换。复旦大学附属肿瘤医院至2015年7月共915例重建手术中,51例(5.4%)为延期乳房重建【11】,近年来延期乳房重建的病例逐渐增加,主要原因在于很多病人在接受全乳切除手术之前未被告知有即刻重建的选择。20世纪初一篇基于美国SEER数据库的报道显示,11.3%的乳房重建手术为延期乳房重建,但近年来随着即刻乳房重建技术的推广应用,延期乳房重建的比例有所降低。延期乳房重建为病人提供了足够的时间思考选择行乳房重建的时间和方式,目前国内大多数延期乳房重建由整形外科医生完成。延期乳房重建的技术方法选择主要考虑的因素有病人对侧乳房形态、既往接受的治疗方式、外科医生的技术水平以及病人意愿等方面。目前采用比较多的有自体皮瓣(游离或带蒂)、自体皮瓣联合假体、扩张器-假体分期重建【17】;游离脂肪移植联合体外真空负压装置【8】也已小范围开展。为达到两侧的对称性,还有必要分期对重建乳房和健侧乳房进行改型手术,包括乳房上提、缩乳提升、隆乳和脂肪移植、乳头重建等。放射治疗后的病人进行延期乳房重建,一般需等到放疗导致的损伤减退后,即在放射治疗结束6~12个月后实施。1.3 延期-即刻乳房重建延期-即刻乳房重建可用于一些淋巴结状态未知,可能需要术后放疗的病人。此外,在欧美人群中有资料显示,单纯植入物的乳房重建采用延期-即刻即先植入组织扩张器再更换为永久性假体的两步法能降低术后严重并发症的发生。全乳切除术后,暂时性置入组织扩张器,维持胸壁皮肤、软组织的扩张,待术后病理学检查报告明确,无必要进行术后辅助放疗的病人可以在完成辅助化疗后(如有必要)取出扩张器,完成自体组织皮瓣或完成扩张后置换假体的乳房重建;如果需要放疗,则在化疗期间继续完成组织扩张,待放疗完成后,间隔一定时间择期行假体置换或自体皮瓣重建。该术式的优点在于,避免放疗对于即刻乳房重建造成不可挽回的并发症和美容学损害;病人可保留乳房皮肤和(或)乳头乳晕复合体,降低全乳切除术后的心理创伤。当然也有缺点,如增加手术次数。另外,通过术前的精确评估,以及前哨淋巴结活检的应用,临床医师能够比较明确判别哪些病人需要放疗;其次,在一些有经验的团队中,即刻自体组织皮瓣重建术后,皮瓣对于放疗的耐受性较好,不会造成明显的并发症。因此,在临床上延期-即刻乳房重建手术并未得到广泛推广【19】。2乳腺癌术后乳房重建的技术方法2.1 植入物乳房重建 植入物重建是即刻乳房重建中最为常用的术式。美国的资料显示,植入物乳房重建占所有重建手术的近80%。前述我国近期的调查结果显示,植入物重建占65.7%,自体组织联合植入物占14.2%;在即刻乳房重建中,植入物重建占83.2%。植入物乳房重建手术的优势在于手术时间较短,病人术后康复快,没有供区的瘢痕;其主要的缺点是重建后乳房的手感不够自然,轮廓不够美观,对称性不理想,尽管需要手术干预的并发症比例不高,但是植入物相关的总体并发症较多【13】,对放疗的耐受性较差【14】,完成植入物重建以及后续的改型手术次数可能较多。植入物重建可以采取二步法,在置入永久假体之前,有必要进行一定阶段的组织扩张。在全乳切除术后,组织扩张器放置于胸大肌和前锯肌的后方,或者由胸大肌联合补片覆盖扩张器,术中部分扩张;完成扩张通常需要6~8周,并在4~6个月或结束辅助化疗后取出扩张器,置入乳房假体。如果病人需要放疗,可以在放疗之前进行假体置换,也可以选择在放疗结束6个月后置换。当病人的乳房容积不过大且下垂不明显,同时病人较为年轻、无吸烟史、胸壁肌肉结构完整,尤其是接受NSM和(或)预防性乳房切除的情况下,可以在皮下腺体切除术后,联合使用脱细胞真皮或合成补片即刻植入永久性假体行乳房重建。这一术式的优势在于,植入物重建手术一次即可完成,减少病人的手术次数;肌肉和补片后方的间隙较为疏松,能够容纳一定容积的假体;同时,离断胸大肌下缘,有助于重塑有一定下垂感的乳房,美容效果较为理想。部分文献报道,使用脱细胞真皮可能增加术后血清肿、感染的风险;一步法即刻植入假体,总体的手术并发症、导致假体取出的严重并发症高于二步法乳房重建【7】,主要的原因在于SSM/NSM对于乳腺外科医生的技术要求高,一旦乳房皮瓣缺血坏死,即可能导致植入物暴露;另外,同种/异种脱细胞真皮的材料来源有限,费用较昂贵,可能限制此项技术的开展。笔者正在组织开展一项多中心前瞻性随机对照研究,比较钛网补片联合植入物一步法和两步法乳房重建效果,主要研究终点是手术总体并发症,次要终点包括非计划再次手术,乳房美观度测评,病人满意度(BREAST-Q)等,期待其结果可以为临床提供指导。2.2 自体组织乳房重建 自体组织皮瓣的即刻乳房重建是难度最大的重建手术技术,对外科医生而言,需要更长时间的学习曲线,但是该方法重建乳房的形态自然,美容效果持久【6】。比较而言,自体组织皮瓣所达到的乳房外形轮廓的自然程度,以及乳房腺体的自然触感,是乳房假体重建无法企及的。另外,尽管初次手术等治疗费用较高,但由于后续的手术次数少,因而总体费用并不高。这一技术适合于期望重建乳房自然、美观、柔软,不介意术后供区瘢痕和康复周期延长的病人【24】。以下是几种乳房重建中常用的自体组织皮瓣:(1)国内众多乳腺外科医生最常用的自体皮瓣是扩大背阔肌肌皮瓣,或者采用背阔肌肌皮瓣联合假体,15.6%的受访医院首选这两种术式;适用于体积小-中等的乳房重建,乳腺外科医生对于肩胛下血管、胸背血管的解剖较为熟悉,易于推广应用。(2)在欧美国家,横型腹直肌肌皮瓣是最为常用的皮瓣,该皮瓣提供的组织量更大,而且脂肪组织在血供良好的情况下,不会发生萎缩;为了加强皮瓣的静脉引流,可以在胸部寻找适合的静脉进行吻合,形成超级引流的游离腹直肌肌皮瓣(TRAM)乳房重建;或者行双蒂的TRAM皮瓣重建。TRAM皮瓣可以通过带蒂皮瓣或者游离皮瓣的方式移植,在具备显微外科技术的医学中心,游离腹部皮瓣已经成为最为常用的自体皮瓣【18】。使用显微外科技术的游离皮瓣具有诸多优势:由于皮瓣血供比带蒂皮瓣更好且可靠,可以减少皮瓣部分坏死和脂肪坏死的发生率;在即刻乳房重建中,不论是腋窝的肩胛下血管、胸背血管、胸外侧血管,还是内乳血管,从血管口径而言,均与腹壁下血管非常匹配,解剖难度也不高;取瓣过程中,采取保留肌束和保留鞘膜的技术,可以极大地减少腹部供区的损伤,从而降低腹部的术后并发症,腹壁功能得到更好的恢复【12】【21】。在不适合使用腹部皮瓣的病人中,可考虑其他部位的组织皮瓣,例如臀上动脉穿支皮瓣、臀下动脉穿支皮瓣、横型股薄肌肌皮瓣、股前外侧穿支皮瓣等,利用显微外科技术与胸壁的受区血管吻合,这些供区皮瓣可以用于进行中等体积量的乳房重建。2.3 植入物联合自体组织乳房重建 背阔肌肌瓣或肌皮瓣联合假体是这一重建方法中最常用的组合,当然,也可以根据病人的选择和皮瓣的可获取性选择其他皮瓣。使用自体组织皮瓣最大的优势在于可以覆盖缺失的皮肤和软组织;如果病人已有足够的乳房皮肤,则仅需移植自体肌肉组织用于覆盖假体。乳房假体的大小可以经过评估,以达到和对侧乳房对称的目的【15】;对于双侧乳房重建的病人而言,还可以根据病人的意愿调整乳房的大小。该技术的优点在于用健康的组织覆盖假体,无需额外的时间进行组织扩张;同时保留了乳房皮肤以达到自然的乳房外型。和单纯植入物重建相比,该技术的缺点在于造成了额外的瘢痕,康复时间延长;目前有报道使用腔镜(或腔镜辅助)技术,减少获取肌瓣或肌皮瓣过程中的手术瘢痕。对很多病人而言,这种联合方式是介于单纯植入物重建和单纯自体组织皮瓣重建之间的一种选择,具备两种重建方式的优缺点;这一技术也相当于许多乳腺外科医生进行乳房重建手术的敲门砖。对于保乳治疗后复发或者局部晚期病人而言,背阔肌肌皮瓣联合植入物是一种有效的重建方式,可以提供较为充足的皮肤和(或)软组织覆盖,以完成较困难的乳房重建手术。背阔肌肌皮瓣获取后的并发症和功能减退对于大部分病人而言并不明显【25】。2.4 部分乳房重建————肿瘤整形保乳技术 保留乳房手术通常采用肿块扩大切除,或更大范围的区段甚至于象限切除术,足够安全的切缘距离意味着切除较大范围的正常乳腺组织,有可能导致乳房局部腺体、皮肤缺失,引起术后、特别是放射治疗后乳房变形和乳头乳晕复合体(nipple-areola complex,NAC)的移位等乳房美学缺陷【20】。文献报道,保留乳房手术后25%~30%的乳房外形美观度欠佳【4】【5】。造成保留乳房治疗后外形美观度欠佳的原因各异,切除的乳腺组织量和肿瘤部位是影响乳房美观的主要因素。自20世纪90年代起,在借鉴了全乳切除术后整形外科的一些技术后,肿瘤整形外科(oncoplastic surgery, OPS)这一新名词诞生。在不影响肿瘤局部治疗效果的前提下,术前由肿瘤外科医生和(或)整形外科医生对乳房的缺损进行评估,并做好相应准备,术中采用肿瘤整形乳房手术技术,在缺损部位进行局部充填,进而改善保留乳房术后的乳房外形。其特点在于肿瘤广泛切除时确保达到足够的切缘距离,而又不影响术后乳房的外形;同时,该整形手术和肿瘤切除是在同期完成的。最为常用的方式包括容积移位和容积替代技术,例如乳房上提固定术、缩乳成型术、腺体瓣移位、邻近筋膜瓣转移修复以及远处肌皮瓣转移修复术。通过这些肿瘤整形外科手术技术的介入,保留乳房术后的美观度可以得到极大改善,外观欠佳的比例<7%。肿瘤整形技术不仅需要面对保留乳房手术的即刻修复,还需要解决一些保留乳房治疗后乳房缺损的修复问题,此时,临床可表现为患侧乳房体积纤维化缩小、患侧乳房区段的缺损、保留乳房手术残腔形成窦道,患侧乳房经过放射治疗,一般不能采用乳房本身的邻近组织进行修复。可根据以下情况,给予针对性的措施:(1)如果放射治疗一侧乳房外形正常,只是存在体积缩小的问题,将对侧乳房进行缩乳成型是最佳选择。(2)轮廓畸形、皮肤或乳头回缩的病人,可尝试游离脂肪移植。(3)如果保留乳房治疗部位畸形明显,并伴有窦道形成,经久不愈,最好应用自体组织充填,而且应该选择放射治疗野外的组织,包括背阔肌肌皮瓣、胸背动脉穿支皮瓣,范围较大者可采用带蒂TRAM、腹壁浅动脉皮瓣(SIEA)、TRAM或腹壁下动脉穿支(DIEP)皮瓣。上述决策应顾及多种因素,并分析缺损的成因和病人的意愿。乳房重建已经成为乳腺癌多学科诊疗体系中不可或缺的组成部分,在制订手术方案时,对于不适合保乳的病人,均应告知乳房重建的选择;各医疗机构应加强专科医生培训工作,推进学科合作;合理、规范选择乳腺癌术后乳房重建的时机和术式,提高医疗质量安全水平;积极开展围绕乳房重建的临床研究,关注该领域的热点问题,提供优质的循证医学证据;重视病人报告结局工具在乳房重建工作中的作用,我国已启动一项乳房重建和肿瘤整形保乳多中心前瞻性真实世界数据登记项目,有助于更好地反映我国乳房重建手术的现状和发展趋势,评估专家共识的推广、实施效果,有利于设定临床质量标准和改进目标。参考文献[1] 修秉虬, 郭瑢, 杨犇龙,等. 中国乳腺癌术后乳房重建手术横断面调查研究 [J]. 中华肿瘤杂志, 2019, 41(7): 1-6.[2] 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杨犇龙 吴炅 邵志敏复旦大学附属肿瘤医院 乳腺癌作为女性最常见的恶性肿瘤,近年来在我国发病率也持续上升,据世界卫生组织国际癌症研究中心(International Agency for Research on Cancer, IARC)估计,2008年中国女性乳腺癌标化发病率为21.6/100000,但由于中国人口基数的庞大,每年新发乳腺癌病例可达到16.9万,占全球总病例数的12.25%,仅次于美国(18.2万),位列全球第二。IARC预计,在2030年我国女性乳腺癌发病数可达到23.4万例,因乳腺癌死亡7万例。值得庆幸的是,在过去的一年,乳腺癌的诊治领域又取得了很多令人瞩目的成就,尤其在抗HER2靶向及内分泌治疗领域,本文将从局部治疗,化疗,内分泌治疗,靶向治疗四方面分别阐述。1. 局部治疗 乳腺癌的局部治疗仍以手术和放射治疗为主。外科治疗在早期乳腺癌和转移性乳腺癌中发挥各自的作用;放射治疗在早期乳腺癌中旨在消灭微小转移灶,在晚期患者中则起姑息作用。相比其他治疗领域,乳腺癌局部治疗进展甚微,但依然有一些值得关注的临床研究成果。 乳腺MRI目前正越来越多用于患者的术前评估。虽然已经证明MRI能发现更多的乳房病灶,使更多的患者接受全乳切除。但Houssami团队2013年发表的一篇Meta分析显示,术前行MRI评估而改变治疗决策行全乳切除的人群与未行MRI的人群在局控率及总生存上并无显著差异。这就意味着影像学发现的多中心、多灶性病变,即使扩大手术范围,仍然不会提高患者的生存。 另一方面,局部复发不仅因为更彻底的局部治疗,更因为有效的全身治疗而明显减少。2013年BCRT一篇大样本的荟萃分析显示,过去20年间,乳腺癌局部复发率从30%降至15%,这种变化与手术范围、放疗与否、患者是否绝经没有关系。我们看到,在HER2阳性乳腺癌中,不论接受全乳切除,还是保乳手术,运用曲妥珠单抗治疗的患者,局部复发率明显降低。 2013年,肿瘤外科协会(SSO)/美国肿瘤放疗协会(ASTRO)联合制定了一项关于接受保乳手术联合全乳放疗的早期乳腺癌手术切缘的共识指南,并得到了美国临床肿瘤协会(ASCO)的认可和支持。根据SSO/ASTRO指南,在多学科综合治疗时代,对于I期和II期的浸润性乳腺癌,使用墨水染色切缘无肿瘤组织(如,无肿瘤细胞临近任何墨水浸染的标本边界/表面)作为浸润性癌足够切缘的标准与同侧乳腺肿瘤低复发率(IBTR)相关,并且能降低再次切除率、提高美容效果和减少医疗费用。ASCO特别评审专家组肯定该指南推荐清晰、完整,是基于此领域最为相关的科学证据,并且易于被患者所接受。 对于前哨淋巴结活检(SLNB),隐匿性前哨淋巴结转移对患者生存的影响该如何评估? NSABP B32研究在去年进行了十年随访结果的汇总,研究者对3989例前哨淋巴结阴性患者的前哨淋巴结(SLN)进行了免疫组化(IHC)检测,从而找出常规病理没有发现的孤立肿瘤细胞(ITC)、微转移、宏转移。研究共发现616例患者存在这类隐匿性转移,占15.9%。在SLNB+腋窝清扫组有316例,在SLNB组有300例。比较有无隐匿性转移的两组患者,无隐匿性转移的患者OS获益3.1%,但是没有统计学意义;无隐匿性转移的患者DFS获益4.7%,有统计学意义;在5611例的大样本中,发现这些隐匿性转移对生存的影响没有临床意义;在仅接受SLNB的患者中,15.3%通过IHC可以检出转移灶,但是在OS、DFS和LRR(局部复发率)上没有差别;研究者的结论是:对于隐匿性转移灶进行腋窝清扫没有获益;没有必要常规进行SLN的IHC检测。 钼靶筛查在乳腺癌生存获益中的作用仍饱受争议。2014年4月16日一篇发表在新英格兰医学杂志上的文章表明,瑞士医疗委员会已经建议瑞士停止引进新的乳腺钼靶筛查项目,并逐步淘汰这个筛查手段。但也有学者对此表示质疑。对此我们依然需要更大样本的前瞻性临床试验的验证。 2013年圣安东尼奥会议也报告了PRIME 2研究:一项评估大于65岁的女性患者在前期行局部广泛切除的保乳术和激素辅助治疗±术后全乳放疗的结果。该研究将年龄≥65岁,肿块≤75px,激素受体阳性,腋窝淋巴结阴性的患者随机分配到术后放疗组和不放疗组,从而评估放疗在这组乳腺肿瘤切除术后的老年女性患者中的作用。结果显示,两组患者的同侧乳腺肿瘤复发(IBTR)率分别为0.6%和2.7%(P =0.004),5年OS 率分别为97.0%和96.4%(P =0.5%)。两组患者区域复发(0.5% 对0.8%)、对侧乳腺癌(0.5%对0.7%)和远处转移(0.3%对0.5%)均无显著差异。虽然放疗显著降低IBTR率,但绝对数非常少,且放疗并未降低区域复发、远处转移和OS率。因此,研究者认为,对年龄较大的受体阳性低复发风险乳腺癌患者,在保乳术后进行放疗的绝对益处很小,单纯内分泌治疗就已足够。 关于IV期乳腺癌原发灶手术价值的争论从未停止,去年一项根据SEER数据库进行的回顾性研究入组了13410例IV期浸润性导管癌,结果显示:手术可提高肿瘤相关的生存率,但其往往在预后良好的病人中实施。作者同时指出,该结论需经随机对照研究的进一步证实。去年圣安东尼奥会议上有两项前瞻性随机研究也关注了这一问题,第一项是在印度最大的癌症中心—TaTa癌症中心完成的。研究者对于接受过全身系统治疗的转移性乳腺癌患者进行随机分组,并且依据转移部位、转移灶数量、受体状态进行分层。其主要研究终点是手术切除原发肿瘤是否可以带来OS获益。结果显示,OS没有差别;进一步分析显示手术组局部复发事件减少,而远处转移事件增加。另一项则是在土耳其进行的多中心研究,和印度研究不同的是,该研究入组未经治疗的IV期乳腺癌后即刻进行随机化,一组行局部手术治疗加上全身治疗,对照组为全身治疗组。主要研究终点同样是OS。结果与印度学者报道的相似,两者无统计学差异。作者对激素受体阳性,三阴性,HER2阳性各亚组中都进行了分析,都没有生存上的差别。 乳腺癌局部治疗目前越来越强调多学科协同合作,影像学、病理评估对外科治疗决策的影响日益增强。但适度手术依然是我们需要把握的原则,因为对肿瘤患者来说,基于询证医学的生存获益和生活质量的改善才是我们所应当追求的唯一目标。2. 化疗 过去的一年对乳腺癌化疗来说是波澜不惊的一年,没有FDA新审批药物,也没有NCCN新的推荐。对于早期乳腺癌的辅助与新辅助化疗,Meta分析显示剂量密集型方案疗效的优势存在疑问,尤其对于激素受体阳性患者。尽管CALGB 9741临床试验结果显示了淋巴结阳性乳腺癌病人术后辅助化疗剂量密度2周方案较3周方案更为有效。可5年随访数据显示,患者的生存率并未提高。 卡铂在早期乳腺癌化疗中的地位一直备受争议。一方面,一系列新辅助临床研究肯定了卡铂的加入能够增加病理缓解完全缓解率(pCR),而另一方面,这些数据缺乏无事件生存率(EFS)和OS的结果。去年CALGB 406031临床研究报道了初步结果:这项新辅助研究纳入了454例II/III期三阴性乳腺癌患者,经随机分组分别接受标准新辅助化疗方案或化疗加卡铂或贝伐单抗或联合追加卡铂和贝伐单抗治疗。患者按2×2方案随机分组分别接受每周紫杉醇共12周期治疗,同步剂量强化蒽环类药物/环磷酰胺治疗,加或不加贝伐单抗每2周共9周期治疗,或加用卡铂每3周AUC 6共4周期治疗。试验主要研究终点为乳腺病理完全缓解,次要终点为乳腺和腋窝病理完全缓解。结果显示,对于接受卡铂治疗的患者,有60%达到病理学完全缓解,与之相比,未接受卡铂治疗的患者组这一数字仅为46%。若定义为乳腺或腋窝无病灶,则卡铂治疗组的缓解率为54%,无卡铂治疗组的缓解率为41%,增加了71%。贝伐单抗同样表现出活性,乳腺肿瘤的反应率出现了有统计学意义的明显改善,但腋窝无此效应。在接受贝伐单抗治疗的患者人群中,有59%达到乳腺病理学完全缓解,而无贝伐单抗治疗组则为48%,增加了58%。贝伐单抗治疗组中有52%的患者观察到无乳腺和腋窝病灶残留,而未接受贝伐单抗治疗的患者组则为44%,增加了36%,差异无统计学意义。当在新辅助化疗基础上联合使用卡铂和贝伐单抗时,发现有67%的患者出现病理学完全缓解,试验中未观察到两药出现明显的治疗相互作用。另一项新辅助I-SPY临床试验则是第一个动态设计的大型试验。最开始病人进入各个组的机会是同等的,随着贯穿试验的疗效评估,最有前景的方案组得到最多的病例数。这样最有前景的方案组能够最先完成,这样可以大大提高临床试验的效率。I-SPY研究是在基于生物标志物亚型内采用自适应随机方法,针对高危Ⅱ/Ⅲ期乳腺癌妇女,评价一系列新药/联合方案加入标准新辅助治疗(T/AC:紫杉醇,qw×12;多柔比星和环磷酰胺,q2~3w×4)对比单用T/AC(对照组)疗效的多中心Ⅱ期试验。主要研究终点是病理学完全缓解率。结果显示,添加PARP 抑制剂velparib(ABT-888)和化疗药物卡铂至标准术前化疗方案达到试验要求,这一亚组可改善三阴性乳腺癌(TNBC)的疗效。 另一项III期临床试验报道了卡培他滨与Eribulin的临床对照。研究入组了1102名HER2阴性转移性乳腺癌患者,均已经接受过治疗。患者随机入组了Eribulin和卡培他滨治疗,结果显示PFS无明显统计学差异,而OS则显示Eribulin优于卡培他滨(15.9月vs14.5月,p=0.06)。这项研究进一步减弱了5-Fu类在晚期乳腺癌治疗中的地位。 纵观全年,无论是早期乳腺癌辅助治疗或者晚期乳腺癌的一线多线治疗,化疗似乎并没有大的亮点。但是,我们必须清醒地认识到,在诸多靶向药物的临床应用过程中,尚不能完全舍弃细胞毒药物,否则,有效率、疾病缓解时间均无法令人满意。3. 内分泌治疗 纵观NCCN指南2013V1版到2014V1版对于激素受体阳性乳腺癌治疗的一大变化就是新增了“考虑使用10年的他莫昔芬”。这一小小的变化意味着我们将颠覆传统内分泌辅助治疗5年这一金标准,而NCCN指南同时标注这一改变基于的是临床I类证据。2013年,两大肿瘤领域的顶级杂志Lancet和JCO分别报道了ATLAS和aTTom临床实验的结果。ATLAS是一项纳入3428 例ER 阳性早期乳腺癌患者的辅助内分泌治疗Ⅲ期临床研究,患者在完成他莫昔芬(TAM)5年辅助治疗后随机分入继续给药至10年及停止TAM治疗两组。结果显示,无论乳腺癌相关死亡率或总死亡率,TAM 10年组均较TAM 5年组更低。aTTom研究的结果类似,这两项研究研究共同证实5年后持续他莫昔芬治疗在随后的年份中减低复发率:第5-6年无作用,获益主要出现在7年之后。他莫昔芬治疗5年后持续他莫昔芬治疗同时降低乳腺癌死亡率:第5-9年无作用,10年之后风险降低25%。因此,他莫昔芬10年与5年相比:在第一个10年降低1/3的乳腺癌死亡风险, 在第二个10年降低50%的乳腺癌死亡风险。这一共识也在去年的St Gallen会议的专家投票环节得到了绝大多数专家的认可。 ASCO也在2014年5月正式更新了其早期乳腺癌辅助内分泌治疗的指南:对绝经前/围绝经期的激素受体-阳性乳腺癌患者应接受5年的他莫昔芬辅助激素治疗,之后根据绝经情况接受额外的治疗。如果仍未绝经,应该继续接受它莫西芬治疗,直至治疗总持续时间为10年。如果患者绝经,则应继续接受总持续时间为10年的它莫西芬治疗或芳香化酶抑制剂(AI)治疗(辅助激素治疗总持续时间10年)。 对于激素受体阳性转移性乳腺癌,NCCN指南增加了依西美坦联合依维莫司的方案,这主要是基于BOLERO-2:一项全球多中心、三期、随机双盲的临床研究,比较依维莫司(10mg/d)联合依西美坦(25mg/d)与安慰剂联合依西美坦在治疗绝经后激素受体阳性、非甾体类芳香化酶抑制剂治疗后发生复发或进展的乳腺癌患者中的疗效。该研究主要终点为PFS,总生存期,缓解率和临床获益率为次要终点。中位随访18个月后,结果显示:中位PFS在依维莫司联合依西美坦组仍然比安慰剂联合依西美坦组显著延长。[研究者评估:7.8个月对比3.2个月,风险比0.45 (95%可信区间为0.38-0.54);log-rank P<0.0001;中心评估:11.0个月对比4.1个月,风险比 0.38(95%可信区间为0.31-0.48);log-rank P<0.0001]。无论是对于整体人群还是前瞻定义的各个亚组(包括内脏转移的患者,在辅助治疗完成后12个月内复发的患者)都得出同样的结果。 在2013年,FDA还诞生了一种新的命名:肿瘤学“突破性”药物,根据该组织的定义,一个突破性的治疗是一种治疗严重的或致死性疾病的药物,这种治疗跟目前的疗法相比,初步临床证据显示疗效有显著的增高。在FDA指出的“突破性”新药中,有两种是针对激素受体阳性的转移性乳腺癌:恩替诺特(Entinostat)和Palbociclib。恩替诺特是一种I型组胺脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂,一项随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验研究结果显示当恩替诺特与依西美坦联合用于绝经后雌激素受体阳性且非甾体芳香酶抑制剂(NSAIs)耐药的乳腺癌患者时,可显著延长其无进展生存期与总生存期。该研究共纳入130名绝经后NSAIs耐药的晚期激素受体阳性乳腺癌患者。这些患者被随机分为2组:一组每天服用25 mg 依西美坦,每周服用5 mg 恩替诺特(64名患者);另一组则服用依西美坦与安慰剂(66名患者)。研究主要终点为无进展生存期(PFS)。结果显示,联用恩替诺特治疗组患者中位PFS为4.3个月,较联用安慰剂治疗组的2.3个月有所延长(HR0.73; 95% CI, 0.50~1.07; 单侧P =0.055; 双侧P =0.11)。总生存期为探索性的终点,联用恩替诺特治疗组患者中位生存期为28.1个月,较联用安慰剂治疗组的19.8个月亦有所延长(HR0.59; 95% CI, 0.36~0.97; P =0.036)。乏力和中性粒细胞减少症是最常见的3/4级毒性反应。恩替诺特组由于副作用导致治疗中断的比例明显高于安慰剂组(11%比2%)。恩替诺特治疗组的分子标记物即蛋白质赖氨酸乙酰化水平,与延长PFS相关。 该结果显示,在标准抗雌激素治疗的基础上联合恩替诺特是一种有效的,耐受良好的靶向治疗乳腺癌尤其是雌激素受体阳性乳腺癌的方法。 Palbociclib是一种实验性、口服、靶向性制剂,能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6),恢复细胞周期控制,阻断肿瘤细胞增殖。FDA于2013年4月授予Palbociclib治疗晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌的突破性疗法认定。在今年4月6日,辉瑞公司公布了一项II期研究(PD-0332991)的数据。该项研究在绝经后女性雌激素受体阳性(ER+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)局部晚期或转移性乳腺癌患者中开展,研究数据表明,与标准治疗药物曲唑治疗组相比,Palbociclib+来曲唑联合用药组疾病无进展生存期(PFS)取得了统计学意义的显著延长(20.2个月vs 10.2个月,p=0.0004),达到了研究的主要终点。最终PFS分析时的总生存期(OS)初步数据表明,联合用药组平均总生存期为37.5个月,来曲唑治疗组为33.3个月,无统计学显著差异。后续将开展完整的OS分析。研究中,联合用药组耐受性和安全性良好。相关数据已提交至ASCO2014年年会。 另一项随机、双盲、安慰剂对照试验—IBIS-Ⅱ的结果也在去年圣安东尼奥会议上公布。该研究的主要终点是确定阿那曲唑预防乳腺癌(包括侵袭性和导管原位癌)的疗效。从2003年到2012年,共有3864 例绝经后妇女进入阿那曲唑组,1944例进入安慰剂组,中位年龄59.3岁,47.0%的妇女在入组前曾接受激素替代治疗(HRT)。截止首次分析时为止,中位随访时间是5.04年,共发生125个乳腺癌事件。另有13例患者的资料仍未收齐,还有35例患者已经死亡。该研究结果表明,处于发病高危风险中的绝经后女性使用芳香化酶抑制剂阿那曲唑可使高风险绝经后女性乳腺癌发病率降低一半。阿那曲唑组女性有2%发生乳腺癌,安慰剂组则有4%发生乳腺癌(风险比为0.47,P<0.0001),表明该药可能是乳腺癌预防有效的新选择。内分泌治疗作为一种毒性相对较低,患者接受程度高的乳腺癌综合治疗手段越来越受到关注。在所有侵袭性乳腺癌患者中,约七成为激素受体阳性,研究发现这部分人群中显示的晚期复发在治疗中更为棘手。传统的他莫昔芬或者芳香化酶抑制剂治疗在新的数据中更加优化用药时限,方式,而更多针对这一亚型的新型靶向药物也在崭露头角。卵巢功能抑制在一些Meta分析中对绝经前女性,尤其是小于40岁的患者表现出生存优势,另两项大型前瞻性临床研究SOFT和TEXT的结果将能更明确告诉我们其在这部分人群中的作用。4. 靶向治疗 HER2阳性乳腺癌曾被认为是预后最差,治疗抵抗的一类乳腺癌。但自从1998年首个针对HER2单克隆抗体曲妥珠单抗在美国上市以来,研究人员对HER2通路的研究从未止步,通过联合阻断以及新的靶向药物的研制,而这一亚型乳腺癌的治疗成为整个乳腺癌群体治疗的一个突破口。 2013年2月,美国FDA正式批准T-DM1 作为治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者的药物,这也是针对HER2阳性乳腺癌的第四种靶向治疗药物。一项III期临床研究EMILIA最早报道了针对接受过曲妥珠单克隆抗体和紫杉类治疗的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者采用T-DM1或卡培他滨联合拉帕替尼(XL)治疗的结果。该研究显示,在991名HER2阳性的患者中,与XL治疗组比较,T-DM1显著延长了患者的中位无疾病进展时间:9.6个月比6.4个月。不仅如此,在患者接受治疗2年后,T-DM1组的中位生存率依然明显高于XL组(65.4%比47.5%)。中期分析中T-DM1组的中位生存时间与XL组相比为30.9个月对25.1个月。如此大的生存获益也使T-DM1成为HER2阳性转移性乳腺癌在曲妥珠单克隆抗体治疗失败后的最优选择。ASCO将这一新型药物的批准列为临床肿瘤2013年度重大进展。 “联合阻断”,“双靶向”也成为今年HER2阳性乳腺癌治疗的关键词。2013年9月FDA授权加速批准帕妥珠单抗作为HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗的适应征。帕妥珠单抗在2012年曾被批准用于晚期或转移性HER2阳性乳癌患者的治疗。帕妥珠单抗的新适应症是用于HER2阳性、局部晚期、炎症或早期乳腺癌(肿瘤直径大于2 cm或淋巴结阳性)患者。 2012年5月, FDA发布病理学完全缓解(pCR)指南草案,将其定义为在乳腺和淋巴结中不存在浸润性癌,并作为加速药物审批的主要终点,用于高风险、早期乳腺癌的新辅助治疗。在FDA的加速批准程序下,患者可获得有前景的药物来治疗严重或危及生命的疾病,同时也要进行验证性临床试验。帕妥珠单抗的新辅助治疗加速批准是根据NeoSphere研究的结果。接受新辅助化疗的患者被随机分配到4组:曲妥珠单抗加多西他赛,帕妥珠单抗加曲妥珠单抗加多西他赛,帕妥珠单抗加曲妥珠单抗,帕妥珠单抗加多西他赛。约45.8%的接受帕妥珠单抗加曲妥珠单抗加多西他赛的患者获得了pCR,而仅接受曲妥珠单抗加多西他赛的pCR率则约 29%。另一种联合阻断来自BOLERO-3临床研究。对于曲拓珠单抗治疗失败的HER2阳性患者除了T-DM1外还有一种选择:联合一种mTOR抑制剂:依维莫司。BOLERO-3 是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心Ⅲ期临床试验,患者均对曲妥珠单抗耐药,随机分入每周曲妥珠单抗+长春瑞滨联合或不联合依维莫司组。2013 年ASCO 会议上报告了该究结果:依维莫司联合曲妥珠单抗+化疗组较不含依维莫司组降低肿瘤进展风险22%[无进展生存(PFS),风险比为0.78,P =0.0067],OS结果因随诊时间较短,尚未显示统计学意义,但两组OS曲线表现了明显的分离趋势。BOLERO-3亚组分析显示,在任何年龄组、种族、患者一般状况及受体状态的亚组,含依维莫司组的患者都是获益的。不同的是,对于没有内脏转移的患者和曾经使用过曲妥珠单抗的患者,依维莫司组患者获益更明显。这显示以mTOR为治疗靶点可以使曲妥珠单抗治疗获益最大化。而正在进行之中的BOLERO-1研究将进一步评估依维莫司一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的疗效。 NeoALTTO:一项比较拉帕替尼(L)联合曲妥珠单抗(TRZ)新辅助治疗HER2阳性乳腺癌III期研究的生存随访结果也在2013年圣安东尼奥会议上发表。结果显示,应用拉帕替尼联合曲妥珠单抗双重抗HER2治疗较拉帕替尼或曲妥珠单抗单药治疗,能够显著提高pCR 率(分别为51.3%、24.7%、29.5%,两组P<0.01),同时能够显著提高3年无事件生存率。数据同时指出:获得pCR的患者与未获得pCR者相比,EFS和OS显著改善;pCR与生存获益(EFS及OS)有显著的相关性。该研究进一步证实,HER2+/HR-和HER2+/HR+亚组是两种不同的异质性疾病。 除了HER2以外,研究人员也从未停止对于其他靶点的探寻。除了上述内分泌治疗中提到的几种新型药物,PARP(poly ADP-ribose polymerase)抑制剂重新获得人们的关注。另一种有效的PARP抑制剂:BMN673在在18例BRCA1/2突变的乳腺癌患者中进行的I/II期单药临床研究中获得了72%的临床获益率:其中6%获得了CR, 39%为PR, 28% 为SD ≥ 24周。 除了上述临床研究,乳腺癌基础及转化型研究也在过去的一年取得诸多突破。GeparQuattro研究分析验证了浸润性淋巴细胞(TIL)水平在预测HER2阳性乳腺癌接受曲妥珠单抗+化疗后pCR的作用,还分析了TIL与其他免疫细胞、细胞因子的相关性。 结果显示,TIL是HER2阳性乳腺癌从曲妥珠单抗治疗中获益的预后因子。在新辅助曲妥珠单抗联合化疗后,TIL增加10%可使pCR率显著提高(P =0.037),这与之前报道的FinHER 研究结果一致。对FinHER研究中的标本进行基因表达分析揭示,IDD1和CXCL13与TIL高度相关(P 值均<0.001)。令人欣喜的是,我们国人也在乳腺癌基础研究领域捷报频传,在顶级杂志上频频发出中国声音。中山大学的宋尔卫教授团队在新研究中证实,间充质样癌细胞与肿瘤相关巨噬细胞之间形成的一个正反馈环在乳腺癌转移中起至关重要的作用。这一研究结果发表在2014年5月12日的Cancer cell杂志上。复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授在对新辅助化疗标本进行研究中发现部分乳腺癌在紫杉醇化疗过程中富集TEKT4基因变异从而产生对化疗的抵抗,肿瘤组织中是否存在TEKT4变异可以帮助临床医生预测乳腺癌患者对紫杉醇化疗的敏感性。该研究成果在2013年圣安东尼奥会议上进行了大会发言,并于2014年5月发表在Nature Communications上。 我们可以看到,乳腺癌作为研究最为深入的肿瘤之一,近十年其治疗方式不断更新。然而流行病学调查发现,我国女性乳腺癌的死亡率却呈持续上升趋势,自20世纪70年代的2.95/100000上升至2004-2005年的5.90/100000, 上升近1倍。作为乳腺癌诊治一线的医务工作者,我们依然任重而道远。厚积方能薄发,唯有更多积累和磨砺才能最终攻克这个威胁人类健康的杀手。参考文献:1. 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